LES CAR-T CELLS, FUTURE PANACÉE DANS LE TRAITEMENT DES LEUCEMIES ET LYMPHOMES RESISTANTS

LES CAR-T CELLS, FUTURE PANACÉE DANS LE TRAITEMENT DES LEUCEMIES ET LYMPHOMES RESISTANTS
Catégorie : Actualité scientifique et médicale


Les CAR (Chimeric Antigen Receptor) T-cells sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour lutter plus efficacement contre les cellules cancéreuses. Ils représentent probablement le plus grand espoir pour les prochaines années dans le traitement des maladies du sang. Après manipulation et transformation, les lymphocytes T modifiés et "amliorés"sont réinjectés au patient : Ils s’activent et prolifèrent dans le sang du patient après reconnaissance d’un antigène spécifique exprimé par la tumeur.

Quel est le principe et l'intérêt de la modification?

Les lymphocytes T jouent un rôle essentiel dans la lutte du système immunitaire contre les divers cancers. Le récepteur membranaire TCR (T Cell Receptor) est exprimé par les lymphocytes T et permet de reconnaître des fragments antigéniques de tumeur uniquement si ils sont associés au CMH "Complexe Majeur d'Histocompatibilité" de classe I ou II. Malheureusement, le microenvironnement tumoral diminue l’expression du CMH à la surface des cellules cancéreuses et les rend difficile à reconnaitre par ces lymphocytes. Ceci est une des causes de l’échappement tumoral car ces cellules ne sont alors pas reconnues par le TCR et les lymphocytes T ne peuvent être activés et les détruire. 
Dès les années 1990 l'idée a germé de remplacer le domaine variable (V) du TCR par le domaine (V) d’une Immunoglobuline qui n'a pas besoin du CMH pour créer un récepteur chimérique à l’antigène fonctionnel qui puisse reconnaître des molécules d’Ag sur les cellules malades et activer des cellules T. La stimulation de l’activité cytotoxique qui en découle est à l’origine de leur effet thérapeutique.

Quelle est la situation actuellement?
Grâce aux travaux des chercheurs et aux progrès de la biologie moléculaire, deux médicaments sont actuellement disponibles sur le marché.
-    Le tisagenlecleucel (Kymriah®)  pour la leucémie aigue lymphoblastique (LAL) à cellules B chez les patients âgés de moins de 25 ans et le lymphome B à grandes cellules chez les patients adultes, uniquement chez des patients en rechute ou réfractaires aux traitements classiques.
-    L’axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB), uniquement chez des patients en rechute ou réfractaires aux traitements classiques.
Actuellement les deux médicaments commercialisés ciblent le même antigène CD19, exprimé par les cellules B malignes, mais pas par d’autres cellules sanguines (sauf les lymphocytes B normaux), ce qui en fait une cible (presque) idéale.
La préparation et l’administration de ces médicaments sont très délicats. Le produit décongelé dans une unité de thérapie cellulaire doit être administré au patient par voie intraveineuse dans un secteur protégé d’une unité d’hémato-oncologie.  
L'efficacité sur ces patients dont le pronostic était très sombre est spectaculaire avec des taux de survie entre 40 et 60% à 12 mois. Néanmoins, l'évaluation porte sur des durées trop courtes pour garantir une efficacité à long terme. En outre, la toxicité est non négligeable, essentiellement représentée par le syndrome de relargage de cytokines et la neurotoxicité qui peuvent menacer le pronostic vital.   
Enfin, il apparait important de mentionner le coût de ces thérapies innovantes. A titre d’exemple, celui d’une injection de Yescarta®est de 373 000 dollars aux Etats-Unis. Il faut espérer que ces coûts baisseront nettement pourqu’ils ne soient pas un frein à leur utilisation.

Et demain?
Il reste donc du chemin à parcourir pour améliorer la tolérance de ces médicaments et modérer leur coût. Leur développement dans le traitement d’autres hémopathies que les LAL-B et LNH-B est attendu. Les travaux les plus avancés concernent leur utilisation pour le traitement de la leucémie lymphoide chronique (LLC) et du myélome.

Réf. : CAR T-cells et hémopathies malignes, Revue de Biologie Médicale/N° 349- juillet 2019

Jean-Michel Vialle, Médecin Biologiste
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